Budoucí papež se narodil koncem 4. století patrně někde v Toskánsku, podle jiných pramenů v Římě. O jeho mládí téměř nic nevíme. Historické prameny o něm začínají hovořit až kolem roku 418, kdy působí v Římě jako jáhen. V roce 430 se stal arcijáhnem papeže Celestýna I. a v této službě setrval i během pontifikátu jeho nástupce Sixta III. Vynikal znalostí teologie, písemnictví, a to především starých Řeků a Římanů. Díky svým znalostem a schopnostem byl pověřován vyvracením bludů v církvi, jednalo se například o blud pelagianismu (popírá prvotní hřích jako dědičnou vinu; člověku není ke spáse třeba milosti od Boha). Na žádost císařovny Placidy a papeže Sixta je vyslán do Galie, aby zde smířil dva římské vojevůdce Aetia s Albinem. Jejich spojených sil bylo pro Řím třeba v boji s barbary.
Po Sixtově smrti stane 29. září 440 v čele církve právě Lev. Je tak 44. nástupcem apoštola Petra.
Během svého pontifikátu se potýká především s nejrůznějšími herezemi (bludy) v církvi. Jedná se především o monofysitismus, který hlásal, že Kristus měl pouze božskou přirozenost a nikoli lidskou. Po mnoha sporech bylo toto učení definitivně odsouzeno na koncilu v Chalcedonu r. 451, kde byla přijata nauka o dvojí přirozenosti Krista Pána, jak božské tak lidské.
Další bludnou naukou je priscillianismus pocházející ze Španělska. Tato nauka hlásala dualistické pojetí člověka, kdy dobrá duše je uvězněná ve zlém těle. Hereze postupně mizí v 6. stol.
Arianismus pak popíral božství Krista Pána. Kristus byl podle tohoto učení pouze jakási nejvýznamnější stvořená bytost podřízená Bohu Otci. Dále pak popírá např. nesmrtelnost lidské duše. Ačkoliv bylo toto učení alexandrijského kněze Aria (Arius) odsouzeno jako bludné již na prvním koncilu v Niceji (r.325), např.v Galii a u některých germánských národů přetrvalo až do století sedmého a musel se s ním potýkat i papež Lev. Papež s herezemi tvrdě bojoval, ale lidi, kteří se bludných nauk zřekli, přijímal zpět do církve. Zatvrzelí heretici však museli opustit Řím.
Když v roce 452 přitáhli k Římu Hunové pod vedením legendárního válečníka Attily řečeného „Bič Boží“, obyvatelé se začali právem obávat, že město vyplení. Po poradě s císařem a senátem se papež Lev vypravil za Attilou. Ten byl údajně papežovou návštěvou potěšen, a nakonec se dohodli na příměří. Attila odtáhl do Panonie a Řím zůstal díky papežově intervenci ušetřen. Jednání papeže Lva s Attilou později vyobrazil Rafael na jedné z fresek v Sixtinské kapli. Vedle Attily a papeže jsou na fresce zobrazeni také svatí Petr a Pavel, kteří symbolizují, že záchrana města byla také dílem jejich přímluvy.
V roce 455 dorazili k branám Říma Vandalové vedeni Geiserichem. I tentokrát se snažil papež o vyjednání příměří. To se mu nakonec nepodařilo a Vandalové město obsadili. Přesto alespoň dosáhl toho, že město nebylo vypáleno a zajatci nebyli mučeni a zabíjeni. Za dva týdny pak Vandalové opustili Řím a zamířili do Afriky. Papež se pak snažil všemožně pomoci nejvíce postiženým.
Papež Lev vynikal i jako kazatel, dochovalo se na 96 jeho kázání a kolem 173 dopisů. Za svou činnost a zásluhy, a to nejen na poli náboženském, obdržel vůbec jako první papež přídomek Veliký. Takto je označován už jenom papež Řehoř.
Lev Veliký zemřel 10. listopadu roku 461 v Římě a prakticky ihned po jeho smrti mu věřící začali prokazovat úctu náležející světcům. Jeho ostatky byly v 7. století uloženy v bazilice svatého Petra.
Světec bývá nejčastěji zobrazován jako papež s tiárou a papežských křížem spolu s knihou evangelii. Je vzýván jako patron hudebníků, pěvců, varhaníků.
Památku papeže Lva I. Velikého si připomínáme 10. listopadu.